針對世界面臨的這一巨大挑戰(zhàn)，全球各大制藥公司都在加緊研究新型耐藥抗生素。其中，卡比斯特制藥公司（下稱卡比斯特）研發(fā)的“克必信”（潛霉素），對臨床常見的毒性較強的金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌具有強大的殺菌活性，且其通過改進(jìn)潛霉素給藥方式，從而對患者不產(chǎn)生骨骼肌毒性。就此研究成果，卡比斯特向中國國家知識產(chǎn)權(quán)局提交了名稱為“抗生素的給藥方法”發(fā)明專利申請并授權(quán)，專利號：ZL99812498.2（下稱涉案專利）。

　　2009年4月，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會（下稱專利復(fù)審委）針對請求人提起的無效宣告請求，經(jīng)審理對涉案專利作出無效宣告審查決定，認(rèn)為涉案專利中的給藥劑量、周期等與使用有關(guān)的特征屬于用藥過程的信息，與制藥過程無關(guān)，對藥物本身不產(chǎn)生限定作用，不能使發(fā)明的制藥用途區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的已知用途，并以涉案專利不具有新穎性為由，宣告涉案專利權(quán)全部無效。在隨后的一審、二審行政訴訟中，均以專利復(fù)審委勝訴告終。2013年11月，最高人民法院針對卡比斯特就該案提起的再審申請作出裁定，再一次支持了專利復(fù)審委作出的決定，并對“給藥劑量”等用藥過程中的技術(shù)特征是否對制藥用途發(fā)明權(quán)利要求產(chǎn)生限定作用給出了明確的標(biāo)準(zhǔn)。

　　給藥方法經(jīng)改進(jìn) 臨床試驗獲成功

　　自上世紀(jì)40年代青霉素問世后，以毒性較強的金黃色葡萄球菌為代表的革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病得到了較好的控制。然而，隨著青霉素的廣泛使用，有些革蘭氏陽性菌逐漸對青霉素產(chǎn)生了耐藥性。經(jīng)科學(xué)家進(jìn)一步研究，臨床中開始將萬古霉素作為治療革蘭氏陽性菌的首選藥物，但目前萬古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌已經(jīng)在許多國家分離出來，這就使得對開發(fā)新型耐藥抗生素產(chǎn)生了迫切需要。

　　潛霉素，又稱達(dá)托霉素，被認(rèn)為是萬古霉素的有效替代者，最早由美國禮來公司對其進(jìn)行研究開發(fā)而得。

　　然而，美國禮來公司卻在進(jìn)一步臨床研究中遇到了瓶頸，其發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用潛霉素治療深度細(xì)菌感染的患者時，高頻率給藥治療一段時間后，部分患者會出現(xiàn)短暫的肌肉無力和疼痛等不良反應(yīng)，并產(chǎn)生附帶的骨骼肌毒性。這種嚴(yán)重的毒性反應(yīng)致使美國禮來公司無法得到美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)進(jìn)行臨床應(yīng)用，也最終導(dǎo)致其放棄了對該藥物進(jìn)行下一步研究。

　　隨后，卡比斯特從美國禮來公司處接手了關(guān)于潛霉素的研究。經(jīng)過不懈努力以及大量實驗，其發(fā)現(xiàn)通過低頻率高濃度方式給藥能夠?qū)⒒颊叩墓趋兰《拘越档偷阶畹拖薅取?/span>

　　1999年9月，卡比斯特就其研究成果向國家知識產(chǎn)權(quán)局提交了發(fā)明專利申請，并于2004年5月獲得授權(quán)，授權(quán)公告的權(quán)利要求涉及潛霉素在制備用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染而不產(chǎn)生骨骼肌毒性的藥劑中的用途，并限定了給藥劑量和給藥間隔。

　　卡比斯特發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整給藥劑量和給藥間隔，可以避免產(chǎn)生骨骼肌毒性，這使得潛霉素在針對嚴(yán)重革蘭氏陽性菌感染的治療中具備了用藥安全性，進(jìn)而具備了臨床治療用途和工業(yè)制藥用途，在臨床應(yīng)用上具有非常重要的進(jìn)展。

　　2003年底，美國食品與藥物管理局經(jīng)過快速審理程序批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素，商品名為“克必信”。該藥一經(jīng)上市，在臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)界引起廣泛影響，獲得了巨大的商業(yè)成功。據(jù)了解，“克必信”上市至今全球銷售額將達(dá)10億美元，是美國歷史上銷售上升速度最快的抗生素。

　　制藥過程無改變 涉案專利被無效

　　我國對潛霉素產(chǎn)品主要依賴于進(jìn)口。在國家食品藥品監(jiān)督管理總局對卡比斯特所生產(chǎn)的“克必信”頒發(fā)注冊證之前，2008年6月，肖紅作為請求人，以涉案專利不符合專利法規(guī)定為由，向?qū)＠麖?fù)審委提出專利權(quán)無效宣告請求。

　　日前，請求人的委托代理人、北京邦信陽專利商標(biāo)代理有限公司高級合伙人黃澤雄就該案接受了本報記者的采訪。“對于我們提出的無效理由大致可以分為三點，第一，權(quán)利要求中對細(xì)菌感染程度沒有明確界定為嚴(yán)重革蘭氏陽性菌感染，即適應(yīng)癥不明確；第二，對非嚴(yán)重感染的患者做常規(guī)的高頻率低劑量給藥也將不產(chǎn)生骨骼肌毒性，因此‘無骨骼肌毒性’對制備治療嚴(yán)重革蘭氏陽性菌感染制藥用途不起專門的限定作用；最后也是最重要的一點，涉案專利的權(quán)利要求是以‘制藥用途’偽裝的給藥用途，屬于疾病的治療方法，不應(yīng)授予專利權(quán)。”黃澤雄開門見山地說。

　　口審過程中，卡比斯特委托代理人堅稱，涉案專利為制藥用途發(fā)明專利，其權(quán)利要求由潛霉素、用途、給藥劑量、給藥間隔特征予以限定。給藥劑量和給藥間隔特征體現(xiàn)了所要產(chǎn)生的用途，而這與潛霉素用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染而不產(chǎn)生骨骼肌毒性的用途相關(guān)，上述內(nèi)容均與制藥過程緊密聯(lián)系。

　　記者采訪該案合議組參審員時了解到：合議組在審理過程中，將涉案專利權(quán)利要求中包含的給藥劑量、給藥間隔等與藥物使用有關(guān)的特征是否使該制藥用途發(fā)生了改變，從而是否具有新穎性列為本案的最大爭議和難點。

　　“打個比方，如果專利權(quán)人改變了潛霉素的制備步驟和工藝條件，這種改變體現(xiàn)在制藥企業(yè)的制藥過程中，因此，這種變化對制藥過程產(chǎn)生限定作用；反觀涉案專利，專利權(quán)人改變的是對潛霉素的用藥方法，這是醫(yī)生在治療患者時進(jìn)行的選擇和判斷，與制藥過程無關(guān)。”該參審員向記者解釋道，也就是說，產(chǎn)生在后的醫(yī)囑，不會對發(fā)生在前的制藥過程產(chǎn)生影響，對制藥過程不具有限定作用。

　　無效決定作出后，卡比斯特向北京市第一中級人民法院提起行政訴訟，一審敗訴后又向北京市高院提起上訴，但二審仍以敗訴告終。2013年11月，最高人民法院針對卡比斯特就該案提起的再審申請作出裁定，再一次支持了專利復(fù)審委作出的決定。

　　無效決定獲支持 審理思路應(yīng)借鑒

　　與世界上大多數(shù)國家一樣，我國專利法規(guī)定對疾病的診斷和治療方法不授予專利權(quán)。那如何保護(hù)物質(zhì)的醫(yī)藥用途呢?業(yè)界普遍認(rèn)為，對于這一問題，我國在審查實踐中借鑒了“瑞士型權(quán)利要求”的撰寫形式來予以保護(hù)。但是新的問題隨之而來：這類權(quán)利要求可以包括哪些技術(shù)特征，特別是對于給藥方式等用藥特征是否屬于“瑞士型權(quán)利要求”的技術(shù)特征一直是業(yè)界討論的焦點。

　　“一種觀點認(rèn)為‘患者每次服用幾粒藥、每日服用幾次’是醫(yī)生在治療過程中所進(jìn)行的選擇，這種僅體現(xiàn)于用藥行為中的特征不屬于可以改變制藥用途的技術(shù)特征，因此對權(quán)利要求請求保護(hù)的制藥方法本身不具有限定作用。我委一直持這種觀點。”本案參審員介紹道，“另一種觀點認(rèn)為醫(yī)藥用途發(fā)明本質(zhì)上是藥物的使用方法發(fā)明，應(yīng)當(dāng)包括藥品出廠前的所有工序，當(dāng)然也包括‘給藥特征’，因此，如何使用藥物的‘給藥特征’也應(yīng)納入權(quán)利要求之中。”

　　為解決這些令人困擾的問題，歐洲專利局上訴委員會已于2010年作出決定，不再承認(rèn)“瑞士型權(quán)利要求”的合理性，而采用其他方式來保護(hù)物質(zhì)的醫(yī)藥用途發(fā)明，但我國目前仍未改變沿用“瑞士型權(quán)利要求”的現(xiàn)狀。那么，針對涉案專利作出的決定及裁定無疑將對今后醫(yī)藥用途發(fā)明的專利保護(hù)起到重要的指導(dǎo)作用。

　　該案參審員表示：“本案結(jié)果提示了今后如何撰寫‘瑞士型權(quán)利要求’，明確了哪些技術(shù)特征會對方案起限定作用。”但是也由此看出，在目前法律規(guī)定的框架下，改進(jìn)點在用藥特征上的醫(yī)藥用途發(fā)明獲得中國專利保護(hù)仍有很大難度。

　　該案塵埃落定后，諸多業(yè)內(nèi)人士紛紛發(fā)表了自己的觀點，其中北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司總經(jīng)理姜建成表示，本案最值得關(guān)注的核心點在于，無論是在2006年之前還是之后提交的專利申請，即便是已被授予專利權(quán)的，都將適用本案的再審結(jié)論。也就是說，國家知識產(chǎn)權(quán)局在這一問題上所執(zhí)行的審查基準(zhǔn)，得到了最高院的明確支持，這種觀點極有可能在未來得到下級法院的普遍遵循。

　　值得注意的是，最高院針對該案作出的裁定表明，其與專利復(fù)審委對于制藥用途發(fā)明權(quán)利要求如何定性持相同觀點，并首次就用藥特征是否具有限定作用表明其態(tài)度。這對于極度依賴于專利權(quán)對創(chuàng)新成果進(jìn)行保護(hù)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，具有重要的指導(dǎo)意義。